Siêu sao người Ukraine sở hữu một trong những bảng thành tích nghiệp dư vĩ đại nhất với 396 trận thắng và chỉ 1 trận thua trước khi chuyển sang thi đấu chuyên nghiệp. Lomachenko bắt đầu bước vào làng quyền anh từ khi còn là một thiếu niên, được huấn luyện bởi cha mình – HLV Anatoly Lomachenko.

Vasiliy gây chú ý từ năm 2006 khi giành chức vô địch trẻ thế giới. Sau đó, anh giành huy chương bạc hạng lông tại Giải vô địch quyền anh nghiệp dư thế giới ở Chicago. Trận thua duy nhất của anh ở nghiệp dư là trước Albert Selimov trong trận chung kết - người mà anh đã thắng lại hai lần sau đó.

Một năm sau, Lomachenko giành HCV tại Olympic Bắc Kinh 2008. Anh tái lập thành tích này tại London 2022, giành HCV Olympic lần thứ hai. Loma đã ghi dấu ấn của hai tấm huy chương danh giá này bằng những hình xăm trên cánh tay.

Sau kỳ Olympic London, Lomachenko quyết định chuyển sang thi đấu chuyên nghiệp ở tuổi 25. Sự xuất hiện của anh đã khiến các nhà quảng bá quyền anh hàng đầu thế giới phải thay đổi kế hoạch.

Cuối cùng, huyền thoại Bob Arum của Top Rank đã giành được chữ ký của anh. Theo báo cáo của World Boxing News lúc đó, Oscar De La Hoya từng là người dẫn đầu và suýt đưa Lomachenko về với Golden Boy Promotions.

Tuy nhiên, Arum hứa sẽ giúp Lomachenko được xếp hạng và tranh đai vô địch ngay trong hai trận đầu tiên. Đây là yếu tố quyết định khiến anh ký hợp đồng. Lomachenko thậm chí còn muốn tranh đai ngay ở trận ra mắt, nhưng khi Arum giải thích rằng anh cần một trận để được xếp hạng trước, ngôi sao nghiệp dư đã đồng ý.

Anh ra mắt chuyên nghiệp vào tháng 10 năm 2013, tranh đai WBO International hạng lông với Jose Luis Ramirez. Chiến thắng bằng knock-out kỹ thuật ở hiệp 4 đã khẳng định tài năng của Lomachenko.

Chỉ 5 tháng sau, khi vừa tròn 26 tuổi, Lomachenko đối đầu với tay đấm dày dạn Orlando Salido, người đã có 55 trận chuyên nghiệp. Dù rất nỗ lực nhằm phá kỷ lục giành đai nhanh nhất lịch sử, Lomachenko để thua bằng quyết định không đồng thuận tại Alamodome, San Antonio. Tuy nhiên, anh đã chứng minh mình hoàn toàn xứng đáng ở đẳng cấp thế giới.

Ba tháng sau, Arum xếp cho Lomachenko đấu với Gary Russell Jr. để tranh đai WBO còn trống – cơ hội anh bỏ lỡ trước đó. Lần này, Lomachenko đã thành công, giành đai vô địch thế giới đầu tiên chỉ sau 3 trận chuyên nghiệp.

Sau 3 lần bảo vệ đai, Lomachenko lên hạng và giành đai WBO hạng siêu lông khi đánh bại Roman Martinez – trở thành nhà vô địch hai hạng cân chỉ sau 7 trận. Anh tiếp tục bảo vệ đai thành công bốn lần, trong đó có chiến thắng nổi bật trước huyền thoại Cuba Guillermo Rigondeaux.

Lomachenko sau đó đánh bại Jorge Linares để trở thành võ sĩ số một theo bảng xếp hạng pound-for-pound của WBN, trước khi hướng đến danh hiệu ở hạng cân thứ ba trong trận đấu thứ 13. Anh đánh bại Jose Pedraza, rồi thắng Anthony Crolla tại Staples Center và Luke Campbell ở London để thống nhất các đai WBO và WBC hạng nhẹ.

Với vị trí trong lịch sử quyền anh đã được khẳng định, Lomachenko ký hợp đồng đấu với võ sĩ ít tên tuổi Teofimo Lopez, khi vẫn còn đang hứng chịu đau đớn từ chấn thương vai. Việc chấp nhận rủi ro này đã khiến Lomachenko nhận trận thua thứ hai trong sự nghiệp nhà nghề sau 12 hiệp với đối thủ người Mỹ. 

Vượt qua thất bại đó, Lomachenko thắng liền ba trận để giành suất đấu với nhà vô địch thống nhất Devin Haney. Trong trận đấu tháng 5/2023, nhiều người tin rằng Lomachenko là nạn nhân của một "vụ cướp", khi anh bị xử thua sau 12 hiệp đấu trước tài năng người Mỹ. Kết quả này tiếp tục tạo ra một tranh cãi lớn trong sự nghiệp của "The Matrix". 

Tháng 5/2024, Vasyl Lomachenko đấu thêm một trận nữa trước khi quyết định treo găng. Anh đánh bại George Kambosos Jr. trong một thế trận khá dễ dàng để giành đai IBF hạng nhẹ tại Úc, kết thúc sự nghiệp với tư cách là nhà vô địch 5 lần, 3 hạng cân.

Dù chỉ có 21 trận Boxing chuyên nghiệp với 18 trận thắng - 3 trận thua, Lomachenko vẫn sẽ đi vào lịch sử với lối đánh đẹp mắt nhưng vẫn vô cùng hiệu quả. Bộ pháp và đôi tay của chàng trai đến từ Ukraine được xem là hình mẫu của cụm từ "hoa mỹ" trong môn Boxing, cũng là lý do anh có được biệt danh "The Matrix" (Ma trận) với những bước di chuyển biến ảo của mình.